¿Roedores para estudiar la enfermedad de Huntington?
Escrito por Mtro. Rogelio Vega Agavo
Resumen
La enfermedad de Huntington (EH) tiene un origen genético, afecta de manera selectiva a una población neuronal encargada de la regulación del movimiento, por ello, las funciones de coordinación y fuerza motora están comprometidas. Adicional a los trastornos del movimiento se manifiestan alteraciones conductuales y cognitivas. En el estudio de la enfermedad ha cobrado un papel relevante el uso de roedores para comprender los cambios moleculares, celulares y conductuales que ocurren en la enfermedad, así como identificar nuevas propuestas terapéuticas.
El objetivo del presente estudio es visibilizar la im- portancia del uso de roedores para estudiar la EH, así como destacar que este proceso está regulado y es llevado a cabo por personal capacitado.
Palabras clave: enfermedad de Huntington, alteraciones motoras, roedores.
Abstract: Huntington’s disease (HD) has a genetic origin, it se- lectively affects a neuronal population responsible for regulating movement, therefore, coordination and motor strength functions are compromised. In addition to movement disorders, behavioral and cognitive alterations manifest. In the study of the disease, the use of rodents has taken on a relevant role to understand the molecular, cellular and be- havioral changes that occur in the disease, as well as to identify new therapeutic proposals. The objective of the present study is to make visible the importance of using rodents to study HD, as well as to highlight that this process is regulated and ca- rried out by trained personnel.
Introducción
La EH es un trastorno neurodegenerativo genético caracterizado por movimientos involuntarios, se presenta a una edad promedio de 40 a 50 años. La causa molecular de la EH es la mutación del gen que codifica para la proteína huntingtina (Htt) localizada en el cromosoma 4. En la actualidad no existe una cura para la EH y una vez diagnosticada la enfermedad, conduce a la muerte en los siguientes 10 o 20 años (Purves y colabora- dores, 2008).
Actualmente no existe una cura para tratar la EH, por lo que la búsqueda de una posible terapia es crucial para mejorar la calidad de vida de los pacientes que la padecen. Para lograr tal fin, se han utilizado diversos modelos experimentales para entender el grado de complejidad de la EH y evaluar posibles alternativas terapéuticas.
Metodología
La recopilación de la información se llevó a cabo mediante la revisión de artículos científicos a través del portal PubMed y por medio de libros especializados en neurociencias.
Desarrollo
¿Qué es la EH?
La EH es un trastorno neurodegenerativo que cursa con alteraciones motoras, cognitivas y psiquiátricas. La marca distintiva de la enfermedad es la corea, este término proviene de la palabra griega choreia que significa danza o baile y clínicamente se define como un movimiento involuntario sin un propósito claro, abrupto, irregular, no predecible y de duración breve que cambia de una zona corporal a otra sin una secuencia definida. Previo a los movimientos coreicos existen movimientos oculares anormales, así como alteraciones en la marcha, postura y equilibrio (McGarry y Biglan, 2017).
La figura 2 muestra los resultados obtenidos en la adsorción del colorante NR84 en función del tiempo, mediante los diferentes MC obtenidos bajo las condiciones ya mencionadas, consiguiendo una decoloración del 100 % para el material MC-Ir en 60 minutos, 100 % para el material MC-Ru en 50 minutos y, por último, 95 % para el material MC-Co en 60 minutos, mientras que para el MC sin metal dopante se observó una disminución de colorante del 82 %. Al tener presentes metales como iridio, rutenio y cobalto en nuestros materiales, se observa un aumento de la eficiencia de remoción del contaminante NR84. Lo anterior se atribuye a que actúan como facilitadores en este proceso, elevando las capacidades de adsorción de los MC a nuevas alturas. Estos metales funcionan como catalizadores, optimizando la captura de contaminantes y creando una sinergia que potencia la eficiencia del material en la retención de contaminantes.
Las manifestaciones iniciales implican cambios a nivel celular, particularmente se observa pérdida neuronal del cuerpo estriado (estructura cerebral relacionada con la regulación del movimiento) específicamente de las neuronas espinosas medianas. La pérdida neuronal se considera la base para el desarrollo de los síntomas (depresión, irritabilidad, psicosis, deficiencias en la memoria, rigidez), así como la progresión de la enfermedad (Goh y colaboradores, 2018).
¿Por qué utilizar roedores para estudiar una enfermedad humana?
El propósito de utilizar roedores en investigación médica es simular de manera parcial los síntomas de la enfermedad, para diversos fines; conocer la fisiopatología de la enfermedad o probar nuevas propuestas de tratamiento que puedan ser extra- poladas para el beneficio humano.
Hoy en día no existe ninguna alternativa de tratamiento eficaz que modifique el curso natural de la enfermedad, sin embargo, existen grandes esfuerzos de investigación cuyos protagonistas son los roedores, los cuales desde la década de los 70 se han propuesto particularmente para el estudio de la EH (Túnez y colaboradores, 2010).
El proceso general de investigación consiste en identificar un problema (como conocer un pro- ceso muy concreto de la enfermedad), posteriormente los científicos realizan preguntas novedosas que previamente nadie se había cuestionado, adicionalmente proponen una estrategia experimental para encontrar respuestas a sus interrogantes, para esto utilizan roedores como sujeto de estudio y diversas técnicas de laboratorio para obtener respuestas o posibles soluciones del problema a investigar (Figura 1).
¿De qué manera se simulan los síntomas de la enfermedad en roedores?
Para estudiar en roedores la EH, existen dos mane- ras; por un lado, utilizando un modelo genético o bien, un modelo inducido por fármacos. Respecto al modelo genético, este permite el estudio de los cambios celulares y moleculares que ocurren en la enfermedad y que no es posible estudiar in vivo en pacientes. Por otro lado, un modelo farmacológico reproduce algunas características de la EH que se observan en humanos, como alteraciones cognitivas y motoras que se ven comprometidas en la enfermedad (García-Ramos y colaboradores, 2007).
El estudio en modelos genéticos consiste en insertar el gen mutado en el genoma del roedor, permitiendo la expresión de la proteína mutada, los cambios a nivel neuronal consistirán en pérdida del volumen cerebral, muerte neuronal y cambios en la expresión de genes (García-Ramos y colabora- dores, 2007).
Un modelo farmacológico, como su nombre lo indica, será por medio de la administración de fármacos; existe un abanico de opciones de fármacos para lograr inducir el modelo de la enfermedad, la elección de alguno en particular estará relacionado con los objetivos del proyecto de investigación, por ejemplo, el uso de ácido 3-nitropropiónico se implementará para el estudio de la fisiopatología mitocondrial en la EH y el estudio de tratamientos (García-Ramos y colaboradores, 2007).
¿Qué pruebas se realizan en roedores?
Una vez que se logra obtener el modelo de la en- fermedad en roedores, el siguiente paso consiste en evaluar mediante pruebas cuál es el efecto que tiene nuestro tratamiento de interés. Existen diversas pruebas divididas en motoras y cognitivas (Figura 2).
Las pruebas motoras más utilizadas son:
Malla vertical. El aparato consiste en un rectángulo de madera. La prueba se basa en colocar a la rata en la parte superior de la malla y cuantificar el tiempo que tarda la rata en bajar.
Rota-rod. Consiste en un rodillo giratorio. Se evalúa la latencia de caída, es decir el tiempo que transcurrió desde que la rata fue colocada en el rodillo giratorio hasta que cayó de él.
Resistencia de agarre. Esta prueba utiliza una barra de metal. Se toma a la rata de la base de la cola y se coloca en el aparato, de manera que la rata se sujete con las extremidades delanteras a la barra.
Las pruebas cognitivas son las siguientes:
Laberinto acuático de Morris. Consiste en una piscina circular llena de agua en la que se sitúa una plataforma que debe ser localizada por el animal y cuya temperatura debe estar controlada.
Reconocimiento de objetos. Es un ensayo de comportamiento utilizado para la investigación de di- versos aspectos del aprendizaje y la memoria.
Laberinto elevado. Es una de las pruebas más utilizadas para medir la ansiedad como comportamiento. La prueba se basa en la aversión natural de los roedores a las zonas abiertas y elevadas.
¿Existe alguien o algo que regule la investigación en roedores?
Existen comités de ética en instituciones académicas o de salud que están integrados por una serie de individuos que revisarán, de manera detallada, cuáles son los objetivos de la investigación que se pretende llevar a cabo; en otros términos, su función será emitir una decisión basada en si es o no viable la propuesta de proyecto.
En la década de los 60 se propuso un principio que consiste en las “tres R” en experimentación animal (Figura 3). El principio consiste en tres apartados: el primero consiste en “reducción”, relacionado a la disminución de roedores para obtener datos suficientes que respondan a la cuestión investigada. El segundo hace referencia al “refinamiento” que consiste en el diseño de estrategias que permitan minimizar el dolor y priorizar el bienestar animal. El tercero, llamado “reemplazo”, alude a la sustitución del uso de animales por modelos informáticos o cultivos celulares.
Conclusión
El uso de roedores en neurociencias ha permitido comprender el curso de la enfermedad desde un nivel molecular hasta conductual, todo con la finalidad de obtener información relevante para el beneficio humano. Sin embargo, la investigación en esta área no ha terminado, se sigue trabajando para buscar nuevas propuestas de tratamiento, con el fin de brindarles a los pacientes una segunda oportunidad de vida.
Referencias
- García-Ramos, R., del Val-Fernández, J., Ca- talán-Alonso, M. J., Barcia-Albacar, J. A., y Ma- tías-Guiu, J. (2007). Modelos experimentales de la enfermedad de Huntington [Experimental models of Huntington’s disease]. Revista de neu- rologia, 45(7), 437–441. https://doi.org/10.33588/ rn.4507.2007238
- Goh, A. M., Wibawa, P., Loi, S. M., Walterfang, M., Velakoulis, D., y Looi, J. C. (2018). Hunting- ton’s disease: Neuropsychiatric manifestations of Huntington’s disease. Australasian psychiatry: bulletin of Royal Australian and New Zealand Co- llege of Psychiatrists, 26(4), 366–375. https://doi. org/10.1177/1039856218791036
- McGarry, A., y Biglan, K. M. (2017). Preclinical mo- tor manifestations of Huntington disease. Hand- book of clinical neurology, 144, 93–98. https:// doi.org/10.1016/B978-0-12-801893-4.00007-9
- Purves, D., G. J. Agustine, D. Fitzpatrick, W. C. Hall,
- A. S. Lamantia, J.O. Mcnamara, S. M. Williams. 2008. Neurociencia. 3.ª edición. Editorial Medica Panamericana de Madrid, España. 891 pp.
- Túnez, I., Tasset, I., Pérez-De La Cruz, V., y Santa- maría, A. (2010). 3-Nitropropionic acid as a tool to study the mechanisms involved in Hunting- ton’s disease: past, present, and future. Mole- cules (Basel, Switzerland), 15(2), 878–916. https:// doi.org/10.3390/molecules15020878