Angiogénesis: amiga y enemiga, todo depende del contexto
Escrito por Dra. Elba Andrea Falcón Ruiz
Resumen
La angiogénesis es un proceso fundamental en el organismo, ya que se encarga de formar nuevos vasos sanguíneos. Este proceso es crucial para el crecimiento y la reparación de tejidos, pero su desregulación puede contribuir a enfermedades como el cáncer, la artritis reumatoide y la retinopatía diabética. Existen factores como el VEGF y el HIF que regulan este proceso de manera fisiológica y al alterarse favorecen procesos patológicos. Existen algunos tratamientos actuales que inhiben la angiogénesis para combatir tumores y enfermedades crónicas, al buscar mantener un equilibrio entre los diferentes estímulos formadores de la angiogénesis, sin embargo, es importante seguir en la búsqueda de alternativas que disminuyan la estimulación patológica sin alterar los procesos normales del cuerpo.
Palabras clave: angiogénesis, cáncer, VEGF.
Abstract: Angiogenesis is a fundamental process in the body, responsible for the formation of new blood vessels. This process is crucial for tissue growth and repair, but its dysregulation can contribute to diseases such as cancer, rheumatoid arthritis, and diabetic retinopathy. Factors like VEGF and HIF regulate this process physiologically, and when altered, they promote pathological processes. There are current treatments that inhibit angiogenesis to combat tumors and chronic diseases by seeking to maintain a balance between the different stimuli that form angiogenesis. However, it is important to continue searching for alternatives that reduce pathological stimulation without disrupting the body’s normal processes.
Introducción
Nuestro cuerpo necesita mantener comunicación constante entre todos sus órganos y para ello requiere una red de vasos sanguíneos. La formación de estos vasos se llama angiogénesis, un proceso que comienza en la etapa embrionaria. Sin embargo, si la angiogénesis no se regula correctamente, puede relacionarse con enfermedades como la artritis reumatoide, la psoriasis, la retinopatía diabética e incluso el crecimiento de tumores. En el presente trabajo, se abordará la explicación de cómo se comunican los órganos de nuestro cuerpo y la importancia de los vasos sanguíneos.
Metodología
Para desarrollar esta investigación, se llevó a cabo una extensa revisión de la literatura científica sobre la angiogénesis, sus mecanismos moleculares y celulares, y su papel en diversas enfermedades. Posteriormente se seleccionaron los estudios y datos más relevantes y recientes, para ser organizados por secciones temáticas y cubrir los aspectos más relevantes de la angiogénesis, como su proceso fisiológico, su papel en enfermedades y las estrategias terapéuticas.
Desarrollo
Los vasos sanguíneos favorecen la comunicación dentro del cuerpo humano, permitiendo el movimiento rápido de miles de células y enormes cantidades de componentes químicos cada segundo. Esto facilita la distribución de nutrientes y la eliminación de desechos, además de reclutar células inmunológicas para combatir infecciones y mantener la salud de los tejidos. Los vasos sanguíneos se forman a través del proceso llamado angiogénesis, que crea nuevos vasos a partir de los ya existentes, comenzando desde etapas embrionarias y continuando a lo largo de nuestra vida.
Algunos de los procesos fisiológicos donde la angiogénesis ocurre naturalmente son la ovulación, la menstruación, la cicatrización de heridas y el mantenimiento de los tejidos, gracias a un equilibrio entre dos grandes grupos de moléculas, las cuales podemos dividir en proangiogénicas (que estimulan el inicio y continuación del proceso) y antiangiogénicas (que inhiben o retardan el proceso). Desafortunadamente, en algunas situaciones se producen más moléculas de un grupo, lo que ocasiona un desequilibrio molecular; cuando este equilibrio se altera, puede provocar enfermedades relacionadas con la inflamación.
Desarrollo
Formación de los vasos sanguíneos
Los vasos sanguíneos se forman por varias capas (figura 2) que cumplen diferentes roles en la funcionalidad del vaso y que se pueden dividir en tres: capa adventicia, capa media y capa íntima. La capa más interna de los vasos (capa íntima) y la primordial está integrada por células endoteliales rodeadas de una matriz extracelular y reforzadas por pericitos (células de soporte), que mantienen la estructura tubular y proporcionan soporte. Para poder estimular a las células endoteliales para iniciar la formación de un nuevo vaso, se requiere de un estímulo inicial, el cual es generado por el factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF, por sus siglas en inglés, Vascular Endothelial Growth Factor). Este proceso implica la secreción de moléculas que desestabilizan la estructura tubular, permitiendo que las células se alarguen y se conecten con vasos preexistentes. Una vez maduros, estos vasos permiten el flujo de sangre.
Paso a paso del nacimiento de un nuevo vaso sanguíneo
Para dar inicio a la formación de un nuevo vaso sanguíneo, se necesita una señal de inicio, ya que se requiere que cada proceso que ocurre sea justificado y se lleve a cabo de manera ordenada (figura 3).
Como se mencionó previamente, el VEGF estimula a una célula endotelial para que comience a alargarse; es aquí donde formalmente se inicia el proceso de la angiogénesis. A la célula que inicialmente detecta esta señal se le conoce como célula tip (o “punta”) y a las células adyacentes a esta, se les llama células stalk (o “tallo”).
La célula tip, al detectar el estímulo inicial, secreta otras moléculas para indicarle a las células stalk que el proceso de angiogénesis comenzará. Algunas de las moléculas que se secretan son la angiogenina-2 (Ang-2), cuya función principal es desestabilizar la estructura del vaso al desprender los pericitos de la matriz extracelular, generando que el vaso sanguíneo, del cual se generará el nuevo, cambie y sea más “moldeable”. Luego, unas proteínas llamadas metaloproteinasas descomponen la matriz que rodea a las células tip y stalk, generando una especie de hueco en el vaso sanguíneo, permitiendo que comience la proliferación y elongación celular. La célula tip desarrolla unas prolongaciones llamadas filopodia, que guiarán el crecimiento y la dirección del nuevo vaso, por lo que esta célula tip será la guía principal de crecimiento y dará las señales a las células stalk para continuar o detener el proceso. Mientras tanto, las células stalk se multiplican continuamente, alargando el vaso naciente.
El nuevo vaso deja de crecer cuando se conecta con un vaso sanguíneo preexistente. En ese pun- to se considera un vaso inmaduro. Para madurar, se reclutan pericitos que fortalecen la unión entre las células endoteliales y secretan proteínas para restaurar la matriz extracelular. Una vez maduro, el vaso permite el flujo de sangre, completando así su formación.
Patologías relacionadas con el desequilibrio en la angiogénesis
Se ha hecho énfasis en que la angiogénesis debe mantenerse equilibrada y solo activarse bajo ciertas condiciones fisiológicas. Pero ¿qué podría generar el desequilibrio en este proceso? La principal causa de desequilibrio en las moléculas inductoras a la angiogénesis se relacionan con los procesos inflamatorios, ya que muchas de las moléculas encargadas de iniciar y continuar el estado de inflamación son las mismas que estimulan puntos clave para iniciar la angiogénesis, por lo cual resulta preocupante que cuando aumentan las moléculas inflamatorias se estimulen procesos no necesarios, como lo sería la angiogénesis patológica o, por otro lado, al producirse de manera descontrolada moléculas inhibitorias de la inflamación, podrían interferir en un proceso de angiogénesis fisiológico.
Básicamente, la inflamación, que puede ocurrir en enfermedades sistémicas o lesiones, puede favorecer el inicio de la angiogénesis. Enfermedades como la artritis reumatoide y la psoriasis se caracterizan por inflamación crónica, donde las citocinas juegan un papel crucial en el proceso inflamatorio exacerbado y crónico, situación por la cual se afecta la regulación fisiológica de algunos mecanismos fisiológicos, entre ellos la angiogénesis.
Nota: Citocina: las citocinas son un tipo de proteína producida por ciertas células del sis- tema inmunitario y otras células del cuerpo.
Estas proteínas juegan un papel crucial en la regulación del sistema inmunitario. Algunas citocinas ayudan a activar y aumentar la respuesta inmunitaria, mientras que otras ayudan a reducirla y mantener el equilibrio en el cuerpo.
Otra condición que contribuye a estimular la activación de la angiogénesis es la hipoxia, es decir, la disminución de los niveles de oxígeno. Es importante recordar que las arterias transportan oxígeno en la sangre a través del grupo químico hemo, y cuando se detecta que en una región escasea dicho gas, se estimula la formación de nuevos vasos para favorecer la irrigación sanguínea y, por ende, la oxigenación (figura 4).
Por otro lado, cuando el oxígeno escasea, las células producen el factor inducible por hipoxia (HIF, por sus siglas en inglés, Hypoxia Inducible Factor), que estimula la formación de más vasos sanguíneos para aumentar el oxígeno disponible, ya que, como se mencionó previamente, los vasos transportan sangre, que a su vez transporta el oxígeno a todo el cuerpo.
Esto explica cómo los tumores cancerosos pueden crecer rápidamente, ya que requieren grandes cantidades de nutrientes y oxígeno, además de que secretan múltiples moléculas inflamatorias. Las células tumorales aumentan la producción de HIF, promoviendo la formación de vasos sanguíneos que les permiten sobrevivir y facilitar la metástasis.
Influencia de la angiogénesis en el crecimiento tumoral
Los tumores son masas formadas por células que tienen descontrol en sus procesos metabólicos, lo que genera que las células se reproduzcan a una velocidad superior a la típica del tipo celular. Debido a esto, mientras más crece la masa tumoral, más requerimientos de nutrientes y oxígeno tiene; adicionalmente, al estar formada por células con sus procesos alterados, se gene- ra un ambiente principalmente inflamatorio, ya que el sistema inmunológico trata de eliminarlo, pero a su vez las células que componen el tumor han desarrollado estrategias para “engañar” al sistema inmunológico, secretando ellas mismas moléculas inflamatorias. A todo el ambiente en el cual se desarrollan los tumores se le conoce como “microambiente tumoral”, y está cargado de células y componentes químicos que favorecen el crecimiento del tumor a través de varios mecanismos.
Uno de los mecanismos principales que favorece el crecimiento de los tumores es la generación de vasos sanguíneos circundantes, que ayudan a mantener las células cancerosas en un ambiente alto en nutrientes y en oxígeno, por lo que mientras más crece un tumor, más se generan vasos sanguíneos para mantenerlo (figura 6). No obstante, estos nuevos vasos sanguíneos se forman de manera rápida y descontrolada, lo que propicia que dichos vasos sanguíneos presenten anomalías estructurales y funcionales. Estos vasos sanguíneos defectuosos favorecen que las células desprendidas de la masa tumoral puedan viajar hacia otros lugares alejados e implantarse en otros sistemas, lo cual da inicio a la metástasis.
Tratamientos de patologías relacionadas con la angiogénesis desregulada
Debido a la relación que guardan algunas enfer- medades de tipo inflamatorio con la desregula- ción de la angiogénesis, se ha propuesto como terapia conjunta para estos padecimientos regular este proceso, ya sea estimulándolo o dis- minuyéndolo, dependiendo de las necesidades de cada tratamiento. Sin embargo, actualmente los únicos tratamientos aprobados para regular el proceso angiogénico son los relacionados con el tratamiento de tumores, ya que se ha visto que bloquear la estimulación de la angiogénesis en los tumores beneficia la desestabilización del tumor, haciéndolo susceptible a la acción de los fármacos.
Bloquear la angiogénesis asociada con el cáncer es una de las principales estrategias en el tratamiento de tumores sólidos, aunque es complicado, ya que las células tumorales pueden adaptarse. Se utilizan medicamentos como Bevacizumab®, Endostatina® o Talidomida®, junto con la quimioterapia, para disminuir la formación de vasos sanguíneos. Estos tratamientos han mostrado buenos resultados en algunos tipos de cáncer, aunque no en todos, y pueden tener efectos secundarios adversos, pues dichos medicamentos se basan en inhibir la acción del VEGF, el cual también participa en los procesos normales de angiogénesis.
Se propone que, si se limita la fuente de acceso de nutrientes a los tumores, estos poco a poco “perderán fuerza”, haciéndose más susceptibles a los tratamientos de quimioterapia.
Los tratamientos para inhibir la angiogénesis en cánceres incluyen medicamentos específicos y no específicos. Sin embargo, estos tratamientos pueden tener desventajas, como el alto costo y los efectos secundarios, como cardiotoxicidad e hipertensión.
Conclusión
La angiogénesis es un proceso vital para el desarrollo de los organismos, lo que ayuda a llevar a cabo procesos fisiológicos día a día, pero su desregulación puede favorecer enfermedades y condiciones alteradas del metabolismo. Utilizar la angiogénesis como blanco terapéutico en algunas patologías como el cáncer es un desafío, ya que puede afectar también la angiogénesis normal debido a la molécula blanco que se aborda en los tratamientos antiangiogénicos.
Es necesario continuar investigando los mecanismos moleculares y celulares involucrados en este proceso para desarrollar tratamientos más efectivos y específicos, que discriminen entre los procesos anómalos de los fisiológicos, y con ello disminuir los efectos adversos que se asocian con el uso de este tipo de medicamentos. De cualquier forma, usar una estrategia para inhibir la formación de vasos sanguíneos asociados con el crecimiento de los tumores, en conjunto con los tratamientos quimioterápicos tradicionales, representa la mejor alternativa de tratamiento en la mayoría de los tipos de tumores sólidos que se reportan.
Referencias
- Instituto Nacional del Cáncer (2018). Inhibidores de la angiogénesis. https://www.can- cer.gov/espanol/cancer/tratamiento/tipos/ inmunoterapia/hoja-informativa-inhibido- res-angiogenesis
- Mentzer, S. J. & Konerding, M. A. (2014). Intussusceptive angiogenesis: expansion and remodeling of microvascular networks. An- giogenesis, 17(3), 499-509. https://www.ncbi. nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4063884/pdf/ nihms-579404.pdf
- Saavedra Torres, J. S. et al. (2017). “El rol de VEGF en la angiogénesis fisiológica y tumoral”. Medicina, 39(3), 190-209. https://revista- medicina.net/ojsanm/index.php/Medicina/ article/view/118-3
- Sánchez Socarrás, V. (2001). “Papel de la angiogénesis en el crecimiento tumoral”. Revista Cubana de Investigaciones Biomédicas, 20(3), 223-230. http://scielo.sld.cu/ pdf/ibi/v20n3/ibi10301.pdf